人类小脑体积仅为大脑总体积的10％，却包含了整个神经系统超过50％的神经元，它不仅协调运动，还影响着人类的思考和情感。在探索小脑功能多样性的过程中，特别是理解其如何参与和影响我们的认知功能和情绪处理，研究者们发现了一个关键的轴线——感觉运动-联络(sensorimotor-association, SA)轴。这一轴线有助于解释小脑功能层级的复杂性。然而，迄今为止，大多数研究一直集中在探讨人类大脑皮层中SA轴的产生及其意义，而对于小脑上的SA轴是如何形成以及其生物学基础，仍然是一个有待探索的问题。
近日，中国科学院自动化研究所脑图谱与类脑智能实验室樊令仲等在前期发现的人类小脑功能异质背后的遗传学证据的基础上（Wang Y et al., Molecular Psychiatry, 2022)，进一步探索了人类小脑功能层级结构的生物学基础，相关研究以Spatio-Molecular Profiles Shape the Human Cerebellar Hierarchy Along the Sensorimotor Association Axis 为题发表于Cell Press旗下期刊Cell Reports。研究系统集成了跨尺度的多组学信息，全景式地揭示了小脑SA轴背后的时空分子谱：从遗传特征、中间分子模式、细胞类型、生物过程，一直涵盖到时空发育模式、疾病相关性、演化相关性、大小脑交互作用。
该研究试图回答以下科学问题：首先，基因表达的显著变化是否涉及塑造小脑SA轴？其次，什么中间生物学原理介导了SA轴的形成，这些分子基质与小脑相关的神经发育、进化和神经精神障碍之间是否存在联系？最后，考虑到小脑的功能多样性主要源自其与大脑结构之间相互连接，小脑的空间-分子特征如何在遗传和功能连接层面与大脑皮层相互作用（如图1）。
针对这些问题，该研究结合了人脑转录组图谱和多模态人类脑影像数据，发现基因表达可以显著预测小脑SA轴，同时通过空间自相关保留置换识别出一组显著基因，并首次将基因集变异分析引入脑影像-转录组关联分析中，发现了基因用来组织小脑功能层级性的空间分子特征。有趣的是，这些空间分子特征与神经精神功能障碍和人脑演化密切相关。此外，小脑与大脑在遗传和功能连接水平上的相互作用，分别与大脑皮层和小脑的SA轴相一致，提供了大小脑SA轴一致性的可能性基础。
综上，该研究提供了构成人类小脑SA轴的时空分子特征证据，揭示了小脑形成SA轴的微观-宏观相交互的组织模式。通过整合关于人类小脑功能的多层次发现，研究认为，沿着SA轴，小脑神经递质传递相关基因的表达将会增加，发育进程产生差异，受演化有关的生物过程的影响增加，并且与精神疾病的关联增加。
图1.人类小脑功能层级结构背后的时空分子谱研究思路
该论文的第一作者为中国科学院自动化研究所与中国科学院大学中丹学院联合培养的博士生王亚平，中国科学院自动化研究所樊令仲研究员及初从颖副研究员为共同通讯作者。论文合作者包括来自中丹学院与丹麦技术大学（DTU）的Kristoffer Hougaard Madsen教授、德国Jülich研究所的Simon B. Eickhoff教授以及中国科学院自动化研究所博士生王玙璠、王海艳助理研究员以及马亮博士。该研究受到国家科技创新2030—“脑科学与类脑研究”重大项目和国家自然科学基金等项目的资助。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00098-6
相关参考文献：
1. Yaping Wang, Yufan Wang, Haiyan Wang, Liang Ma, Simon B. Eickhoff, Kristoffer Hougaard Madsen, Congying Chu*, and Lingzhong Fan*. (2024). Spatio-Molecular Profiles Shape the Human Cerebellar Hierarchy Along the Sensorimotor Association Axis, Cell Reports. 43(2), 113770, 2024. DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.113770
2. Yaping Wang#, Lin Chai#, Congying Chu*, Deying Li, Chaohong Gao, Xia Wu, Zhengyi Yang, Yu Zhang, Junhai Xu, Jens Randel Nyengaard, Simon B. Eickhoff, Bing Liu, Kristoffer Hougaard Madsen, Tianzi Jiang, and Lingzhong Fan*. (2022). Uncovering the genetic profiles underlying the intrinsic organization of the human cerebellum, Molecular Psychiatry 27, 2619–2634. DOI:https://doi.org/10.1038/s41380-022-01489-8
