2022年6月，Biological Psychiatry在线发表了题为《Four distinct subtypes of Alzheimer's disease based on resting-state connectivity biomarkers》的研究。该研究基于多中心功能磁共振影像，揭示了4种具有不同脑网络损伤模式的阿尔茨海默病亚型，并系统评估了不同亚型在功能连接、脑萎缩和认知能力上的差异。 

　　研究背景 

　　阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）俗称老年痴呆，是多发于老年人群中的一种神经退行性疾病。随着老龄化的来临，AD的发病率逐年升高，越来越成为不可忽视的健康问题。目前还没有有效的AD治疗手段，早诊断早干预显得十分重要。 

　　AD在病理分布、脑萎缩以及临床表现等方面具有较大的异质性，这些异质性造成了对疾病的误诊以及对药物研究的阻碍。AD患者通常会出现涉及多个脑功能网络的脑活动异常，造成认知能力的严重下降。然而，AD的脑网络异常的异质性与其所对应的结构改变、认知能力下降的关系尚不明确。 

　　方法概述 

　　研究采用国内多家医院合作建立的MCAD数据库和美国ADNI公开数据库的共1100例数据进行了系统研究。本研究基于前期发现的AD异常脑网络（Jin et al, 2020），使用非负矩阵分解（NMF）方法将AD患者聚类得到不同的AD亚型，随后对各个亚型的功能异常、结构萎缩和纵向改变进行了评估。基本研究框架如下（图1）： 

图1. 研究框架 

　　主要结果 

　　1. AD功能网络亚型 

　　基于AD的异常功能网络，本研究在两个数据集上发现了稳定、可重复的4个AD功能亚型（图2）。每个亚型对应一个代表性脑网络（RFN），分别为前额叶网络、默认网络、扣带回相关网络和基底神经节相关网络。 

图2. AD功能亚型特点 

　　2. AD亚型功能网络损伤模式 

　　进一步，研究发现4个AD亚型的功能网络损伤模式存在显著差异（图3）。 

图3. AD亚型的功能连接损伤模式

　　相比于正常老年人，亚型1具有轻微但弥漫全脑的功能网络异常；亚型2的功能网络异常主要集中于默认网络且伴随前额叶网络的异常升高；亚型3在前扣带回相关的功能网络中存在显著降低，同时具有前额叶网络的异常升高；亚型4的功能网络降低集中于双侧基底神经节，其伴随前额叶网络的异常升高（图3A）。更重要的是，除了弥漫性损伤的亚型以外，其他亚型的特异性损伤模式在MCAD和ADNI数据集上具有高度可重复性（图3B）。除此以外，各个亚型的脑网络损伤特异于其对应的RFN，在其他亚型的RFN中损伤较轻微（图3C）。 

　　鉴于两个数据集间亚型对应的RFN和脑网络损伤模式高度一致性，后续统计将两个数据集进行合并研究。 

　　3. AD亚型人口学及认知特征 

　　在人口学特征上，4个亚型在所有数据站点和数据库中均有分布，并且在性别比例上不存在显著差异。而在年龄分布上，亚型3相对年长于亚型1和亚型2。在认知功能上，亚型1的认知能力最好，亚型3和亚型4次之，亚型2的认知能力最差。进一步利用ADNI的随访信息，发现尽管亚型1认知能力较好，但其疾病进展仍旧很快。认知能力相对差的亚型3的认知能力保持最好。各个亚型在不同的认知领域上具有不同轨迹，例如在视觉空间能力上，亚型1具有比亚型3更慢的下降速度。结果表明识别脑网络的异质性有助于辨别不同的认知损伤模式，未来有望实现更加精准地施以干预措施，更加有效地减缓疾病进程。 

图4. 人口学和认知特征 

　　4. AD亚型脑萎缩特征 

　　在亚型间的脑萎缩比较上，亚型1显示了最轻的脑萎缩，亚型2显示了最严重的萎缩，亚型3和亚型4具有类似的萎缩程度但具有不同的萎缩模式。亚型1在海马区域具有和其他亚型类似的损伤程度，但在其他脑区具有更轻微的萎缩；亚型2在左侧颞叶、楔前叶以及中央旁小叶上具有最严重的萎缩；亚型3在扣带回具有最严重的萎缩；亚型4在右侧颞叶和枕叶具有最严重的萎缩。结果表明，不同的脑网络亚型对应不同的脑萎缩模式，反映了潜在的不同病理机制。 

图5. AD亚型脑萎缩特征 

　　主要结论 

　　这项研究基于多中心大样本定义了稳定可重复的AD亚型，为AD的异质性研究提供了新的视角，有望在未来利用它们为临床决策提供信息，为AD的精准诊疗和干预奠定理论基础。  

　　中国科学院自动化研究所脑网络组博士研究生陈品东和中国人民解放军总医院的姚洪祥副主任医师为本文共同第一作者。北京邮电大学人工智能学院刘勇教授和中国人民解放军总医院周波副主任医师为本文的共同通讯作者。阿姆斯特丹自由大学的Betty M. Tijms教授，齐鲁医院的王大伟博士、宋承远博士，天津环湖医院的周玉颖教授、韩彤博士、王盼博士，首都医科大学宣武医院的卢洁教授、韩璎教授、杨宏伟博士，解放军总医院的张熙教授、张增强博士，北京航空航天大学博士研究生赵坤,天津医科大学于春水教授，北京师范大学刘冰教授，中国科学院自动化研究所脑网络组的蒋田仔研究员、樊令仲研究员及研究生康孝鹏、杜凯、曲怡达等对本研究亦有重要贡献。 

　　本研究得到了国家自然科学基金、北京市自然科学基金和中央高校基本科研业务费专项资金等项目大力支持。 

　　参考文献 

　　Chen et al., Four distinct subtypes of Alzheimer's disease based on resting-state connectivity biomarkers. Biological Psychiatry, 2022 

　　Jin D, et al.,. Grab-AD: Generalizability and reproducibility of altered brain activity and diagnostic classification in Alzheimer's Disease. Hum Brain Mapp. 2020;41(12):3379-3391.